Studio del ruolo del gene oncosoppressore RB2/p130, nella trasformazione neoplastica.

Questo gene, che appartiene alla famiglia del retinoblastoma, codifica per una proteina, pRb2/p130, implicata nella regolazione negativa della crescita (per una review vedi Stiegler and Giordano, 1998). Studi precedenti, nei laboratori guidati a Siena e a Philadelphia dal professor Antonio Giordano hanno evidenziato che essa gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del ciclo cellulare e della proliferazione.

E’ stato osservato che tale proteina è funzionalmente inattivata, mediante una serie diversa di meccanismi, in diverse patologie neoplastiche.

Lo scopo che la HHF Onlus si propone, pertanto, è di valutare non solo il suo coinvolgimento in vari tipi di cancro, ma identificare i meccanismi molecolari alla base della sua inattivazione. Attualmente sono in fase di studio diversi tipi di tumore, tra cui quello del polmone, della mammella, del colon, dello stomaco, del sistema nervoso centrale. Studi recenti stanno mettendo in luce che esistono diversi meccanismi, genetici, epigenetici o mediante infezione virale, che sono responsabili dell’inattivazione funzionale di pRb2/p130.
La HHF Onlus, quindi, si propone di identificare se esistano meccanismi di inattivazione di pRb2/p130 specifici per tipo tumorale, e se essa possa costituire un nuovo “marker”, al fine di una diagnosi precoce e del “design” di nuovi approcci terapeutici.

La biologia dei sistemi nello studio dei meccanismi molecolari mediati da pRb2/p130 nei tumori

L’impostazione sperimentale e teorica che si intende utilizzare in queste ricerche sarà quella propria della Biologia dei Sistemi. Questa nuova area della ricerca si fonda sull’integrazione tra la modellistica matematica e le discipline bio-mediche quantitative e/o con supporto computerizzato come, per esempio, la genomica (che si occupa dell’espressione, della sequenza e della struttura dell’intero genoma), la proteomica (che studia la conformazione tridimensionale, la funzione e le modificazioni biochimiche delle proteine), la metabolomica (che analizza le molecole prodotte nelle cascate anaboliche e cataboliche) e l’interattomica (focalizzata su tutte le possibili interazioni molecolari della cellula).
La ragione per cui questo approccio è strategicamente preferibile ad altri è che, da un punto di vista molecolare, esistono evidenze o ipotesi di un coinvolgimento di pRb2/p130 a vari livelli, e dunque sono molteplici ed eterogenei i tipi di esperimenti necessari per definire i meccanismi oncologici mediati da questa proteina. In particolare, l’importanza di un’analisi a livello trascrizionale, dunque nella sfera d’azione della genomica, è già stata dimostrata, per esempio, nel caso di cellule di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Pure riconducibili alla genomica sono le recenti scoperte di alterazioni genetiche ed epigenetiche. D’altro canto, poiché pRb2/p130 è una proteina soggetta a modificazioni post-traduzionali (fosforilazione) ed è inoltre coinvolta, in cellule normali e/o tumorali, in alcuni dei principali processi biologici, quali la regolazione del ciclo, l’apoptosi e il differenziamento, è cruciale per i nostri scopi avvalersi anche di altre tecnologie e strumenti avanzati quali quelli, ad esempio, forniti dalla proteomica e dall’interattomica.
In questo quadro, alla modellizzazione matematica sarebbe affidata l’elaborazione dei complessi dati ottenuti e l’accurata quantificazione delle alterazioni dei meccanismi molecolari nei vari tipi di tumori, allo scopo di generare un nutrito background sperimentale che favorisca il trasferimento alla clinica delle nuove scoperte.

Global Onco Post-Genomics project

A seguito del completamento del progetto genoma umano, sono emerse sempre più informazioni riguardanti l’identità e la funzione di molti geni in condizioni normali e/o patologiche. Nonostante ciò, non abbiamo ancora chiaro il quadro degli eventi molecolari che portano alla genesi ed alla progressione del cancro a causa della staticità delle informazioni generate da diversi studi a livello nazionale ed internazionale.

La Human Health Foundation Onlus lancia quindi il suo progetto di Global Onco Post Genomics, allo scopo di studiare a livello globale i meccanismi di traduzione del segnale intracellulare responsabili dell’insorgenza della malattia ed analizzare nuovi e sempre più potenti biomarkers per la diagnosi ed il followup di pazienti affetti da cancro da affiancare a quelli finora utilizzati al fine di incrementare la precisione della diagnosi, di predire e predisporre una terapia più adeguata. Il cancro è una malattia multifattoriale che si esplica in diverse fasi e richiede eventi mutazionali a carico di geni regolatori positivi e negativi del ciclo cellulare.
Il presente progetto si propone di combinare lo studio della Genomica (studio del genoma), Trascrittomica (studio dell’espressione genica negli RNA messaggeri) e Proteomica (studio di tutti i prodotti proteici espressi e delle loro interazioni a livello proteico) nel cancro. Questo progetto fornirà non solo le informazioni relative al cambiamento di espressione globale indotto da un evento canceroso ma anche le informazioni riguardanti le modificazioni post-traduzionali che avvengono a livello proteico e che sono spesso responsabili dei segnali iniziali di insorgenza di questa malattia e contribuirà ad identificare targets molecolari sempre più efficaci contro la malattia del cancro.